近年来，国内医药投融资陷入“渐冻症”东启网，但渐冻症（肌萎缩侧索硬化，ALS）药物研发却正在解冻。
3月下旬，神济昌华宣布SNUG01——全球首款以TRIM72为靶点的基因治疗药物在美国获批临床试验，这是去年至今，第4款在海外有临床进展的国产渐冻症药物。
在全球已经发现的7000多种罕见病里，渐冻症不是最罕见的，但算上英国科学家霍金、中国创业者蔡磊，它的明星病友可能是最多的。此前，曾有资深的神经系统科学家高度评价蔡磊，称他“把渐冻症药物研发的进程向前推动了至少10年”。
其中，神济昌华就是在蔡磊见证下不断成长的一家药企。一位“名人”科学顾问委员会委员，一款全球首创靶点的基因药物，听起来非常励志，但神济昌华CEO彭林告诉《每日经济新闻》记者，这并不是个一蹴而就的故事。
神济昌华CEO彭林 图片来源：受访者提供
200年上市4款药，渐冻症药物研发存在三座大山
从最早发现渐冻症的时间算起，过去200年里全球医学专家对这一疾病的突破还相对有限。
1824年，一个肌肉无力的男孩成为人类历史上第一个被记载下来的渐冻症患者，之后，科学家用了50年才将其正式命名为“肌萎缩侧索硬化症”，产业界用了170多年才研发出第一款药物。截至目前，全球共有4款渐冻症药物获批，但它们只能有限延缓疾病进展，无法治愈患者。
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攻克渐冻症为什么那么难？彭林认为，这与渐冻症的发病机理有关。作为成年人最常见的运动神经元疾病之一，渐冻症患者的典型症状包括肌肉无力与萎缩等，根本原因在于位于大脑皮层和脊髓中的上下运动神经元进行性退化和死亡。
通俗地说，患者的大脑像一个指挥中心，不断发出指令，但脊髓这条“高速公路”却因神经元的退化变得坑洼不平，神经元也无法再将指令以及一些特殊的营养物质顺利送达肌肉这个“工人”，因此肌肉收不到正常指令无法正常工作，最终逐渐萎缩。
彭林告诉记者，要想改变这一局面，必须将药物送入中枢神经系统。然而，血脑屏障是中枢神经系统（CNS）的重要保护屏障，大部分药物无法高效通过它。因此，一款想要保护大脑或脊髓中的神经元或其他细胞的渐冻症药物，既需要找到真正对因的靶点、找到能高效透过血脑屏障的递送载体，还要构建合适的动物疾病模型进行实验。
“这是渐冻症药物研发的三座大山，也折磨了贾教授好久。”彭林提到的贾教授，是神济昌华创始人兼科学委员会主席贾怡昌，他的另一个身份是清华大学医学院长聘教授、清华大学基础医学院现任副院长。
2013年，贾怡昌还是清华大学医学院的副教授东启网，正在为一组实验苦恼。当时，课题组建立了一个带有FUS（ 融合肉瘤基因）突变的渐冻症基因敲入小鼠疾病模型。据推算，小鼠应该在半年左右就开始表现出类似渐冻症患者的症状，然而，经过一年半的时间，这些小鼠仍然活蹦乱跳，并未表现出明显的疾病症状。
随后，课题组分别在果蝇、巴马猪上进行了类似的实验，为何果蝇和巴马猪发病了而小鼠没有？为了回答这个问题，课题组历经10年，最终发现小鼠脊髓中的运动神经元内存在一个名为TRIM72的基因，其高表达有效阻止了小鼠发病，去除该基因的高表达后，小鼠最终出现了渐冻症的疾病症状。
回过头看，这个研究解决了“动物模型”和”靶点”两大难题，加上AAV（腺相关病毒载体）基因递送系统的日益成熟，直接促成了神济昌华2021年成立以及后续SNUG01的优化与开发。
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研发渐冻症药物，找到患者和合适的CRO都是挑战
从原理看，SNUG01是以重组腺相关病毒9型(rAAV9)为载体，通过鞘内注射（IT）的方式，将人源TRIM72基因靶向递送至神经元，最终减缓渐冻症患者神经元的损害。今年3月，神济昌华启动了SNUG01的第二次IIT（研发者发起的临床研究），探索不同剂量下鞘内注射SNUG01治疗渐冻症患者的安全性、耐受性及初步疗效。
鞘内注射是用一根长达10厘米的腰穿针，从患者腰部穿刺进椎管内进行药物注射，在启动临床试验之前，需要在动物中做大量的验证实验，研究员需要在体长几厘米的小鼠身上进行鞘内注射的给药操作，难度陡然提高。
“给小鼠注射时，手抖一下就可能打歪，漏液到皮肤或者血液里，这样药物在不同器官中的分布就会存在差异，没法达到预期效果。为了确保实验的可靠性，我们甚至在CRO（合同研究组织）的竞标过程，增加了鞘内注射成功率的检测，作为竞标胜选的重要指标之一，结果发现只有个别的非常有经验的技术人员操作成功率才会高。”
彭林告诉记者，在新药开发过程委托CRO进行动物实验很常见，但由于罕见病患者数量较少，相关的实验体系并不完善，哪怕是身经百战的CRO，接下罕见病药物的订单也充满挑战。以渐冻症为例，目前全球具有相关动物模型的CRO屈指可数，只有美国的杰克森实验室（The Jackson Laboratory）可提供120余种小鼠模型用于渐冻症研究。此外，不同药企开展药物研究的方法不同，其中某些方法对于CRO来说可能是全新的，它们需要事先练习一段时间，才能确保操作的准确性和可靠性。
对于企业来说，这是双刃剑，一方面，药物研发的高技术门槛让想要追赶或模仿的竞争对手面临困难；但另一方面，走在前面的药企只能自己摸索，有时还要交些试错的“学费”。可问题是，选择罕见病药物赛道的初创企业都是“穷孩子”，必须一分钱掰成两半花。
据彭林透露，2022年至2024年，公司已先后获得9家投资机构投资，累计融资金额超1亿元。目前，公司借助这些资金完成了SNUG01的科研成果转化、IIT与中美IND（临床试验申请），公司已计划在今年启动新一轮融资。
彭林正在介绍渐冻症药物研发管线 图片来源：受访者提供
蔡磊让投资人看到渐冻症，药企选择出海
在渐冻症领域，2024年是国内药企突破最多的一年，除了神济昌华的SNUG01，还有三款国产渐冻症药物引发关注，分别是中美瑞康的FUS基因靶向小干扰RNA（siRNA）疗法RAG-21、上海澳宗生物的TTYP01（依达拉奉片）、士泽生物的iPSC衍生细胞药物。其中，TTYP01是剂型创新药物，iPSC衍生细胞药物和RAG-21分别为细胞疗法和小核酸药物。
从时间看，三家公司渐冻症药物的研发突破均发生在蔡磊确诊渐冻症的2019年之后，很多人认为是蔡磊以一己之力推动了行业发展。但一个容易被忽视的细节是，2021年，蔡磊曾经把能接触到的投资机构高管和企业家拜访了一遍，希望能完成“融10亿元”“推动20条药物管线”的小目标，最终几乎无功而返。
对此，彭林有自己的理解。他认为，蔡磊的个人事迹和努力会让投资界对渐冻症领域给予更高的关注，但一个成熟的投资人不会因此改变自己的投资逻辑。通过与投资机构的接触，他发现投资人一般关注三件事情，其中药物机制和效果排在首位，然后是团队的转化能力和商业化前景，说得再直白点，“技术要solid（扎实），产品要promising（有前景），团队执行力要高还要会省钱”。
实际上，在医药融资紧缩的这两年，投资机构的信心也在降低。彭林坦言，从短期或中期来看，以神济昌华为代表的研发渐冻症药物的企业很难产生商业化收入，因此目前国内药企倾向出海，一是可以通过授权合作的形式保证企业现金流的正常运转，二是拿到FDA（美国食品药品监督管理局）的临床批件，可以让投资机构心里更有底，为融资加分。
一方面，美国为鼓励罕见病药物研发，出台了一系列临床激励政策，获得孤儿药资格认定后，企业还可以享受临床试验费用25%的税收抵免，对于渐冻症药物研发企业是不小的吸引力；另一方面，当地聚焦罕见病药物研发的PI（主要研究者）数量更多，基本来自哈佛大学、斯坦福大学、NIH（美国国立卫生研究院）等顶尖学术机构，对全球药物持开放态度。
另外，美国的商业保险体系较为发达，创新药物或疗法的定价更高，可以为渐冻症药物的市场推广提供有力支持。
例如，在美国，除了已过专利保护期的利鲁唑，其余三款药物的定价均较高，其中依达拉奉的定价是16万美元/年（合人民币约115万元/年），Albrioza的价格为15.8万美元/年（合人民币约114万元/年），Tofersen的价格则约为19万美元/年（合人民币约136万元/年）。
“我们其实也希望在国内呼吁一下，对于创新治疗方式的定价和支付途径上未来能更友好一些。”彭林告诉记者，他已经感觉到国内尊重原始创新，让原始创新得到应得的回报的氛围已经越来越好，他对未来充满信心。
研发力量中初创企业居多，研发战线长度难以预测
根据生物医药研发的“三10理论”，一款创新药的研发需要10亿美元投入、10年研发周期和1/10的成功概率。拥有雄厚资金的生物制药企业似乎更应是渐冻症药物的主力，但据《每日经济新闻》记者梳理，无论在国外还是国内，研发渐冻症药物的药企多为初创企业。
每经记者据公开资料制图
在彭林看来，这是Biotech（生物科技公司）与BioPharma（生物制药公司）的分工：在国际上，像辉瑞、默克这样的大型药企，其优势在于拥有成熟的体系。一旦确定了某个靶点，不同职能的专业人员就像“工程师“一样，按部就班地推进临床前和临床试验，整个流程非常成熟且稳定。然而，这种模式的缺点是难以覆盖每一个细分领域。而Biotech公司更专注于某个技术或疾病领域，一旦试验数据表现良好，就可能会被大型药企收购。这种分工构成了一个完整的生物医药生态系统。
“这是因为，渐冻症药物的真正突破还是要靠基础科研。”据彭林观察，目前国内初创药企的团队中至少有一位来自顶尖高校或科研院所的科学家，他们本身具备相关科研背景，在基础研究取得成果后创业或跳槽到药企，凭借专业知识着手开发药物，而许多成立时间更长的大药企可能不具备这样的条件。
但彭林认为，在国内，这一生态系统尚未完全成熟，主要表现大多数药企和生物科技公司的业务交叉多于分工，大药企倾向于全方面的管线布局，涉猎众多疾病领域，而生物科技公司也更倾向于独立发展，并购文化还不够发达。作为一家Biotech的联合创始人，彭林希望国内的大型药企可以更多地与Biotech公司展开合作。
另外，商业化也是大型药企决定是否入局渐冻症的重要因素。数据显示，全球渐冻症患者数量在2015年约为22.28万例，预计到2040年将增加到37.67万例，增长69%。但是就全球癌症患者数量，从商业角度考量市场空间更为广阔。
彭林认为，目前还很难预测攻克渐冻症的战线会有多长，但他相信在未来10年~20年里，药物研发有机会“以时间换空间”，让渐冻症逐渐像某些肿瘤一样东启网，从一种确诊即判死刑的疾病，转变为一种可以通过药物延缓进展的慢性疾病。
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